發(fā)布日期：2018-03-12
引發(fā)AIDS的HIV病毒常常過(guò)著一種秘密的生活，盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法能夠降低病毒量，但很多病毒依然會(huì)隱藏起來(lái)避免療法的攻擊和機(jī)體的免疫反應(yīng)；近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志The Journal of Clinical Investigation上的研究報(bào)告中，來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校等機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)增加巴豆?；–rotonylation）修飾或許是暴露隱藏的HIV及促進(jìn)病毒對(duì)抗HIV藥物變得敏感的關(guān)鍵，巴豆?；且环N存在于組蛋白賴(lài)氨酸上的酰基化修飾，同時(shí)也是一種指導(dǎo)基因表達(dá)的表觀遺傳機(jī)制。
研究者Satya Dandekar表示，長(zhǎng)期以來(lái)我們一直研究想要尋找干擾潛伏HIV的新機(jī)制，而我們的目標(biāo)就是讓隱藏中的HIV暴露，從而能讓機(jī)體免疫系統(tǒng)或靶向性免疫療法藥物來(lái)靶向殺滅HIV，這項(xiàng)研究中我們首次鑒別出了組蛋白的巴豆?；揎椈蛟S是驅(qū)動(dòng)HIV轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵，同時(shí)組蛋白的去巴豆?；彩荋IV沉默的表觀遺傳標(biāo)志物。
在眾多科學(xué)家們的努力下，如今我們已經(jīng)能將HIV/AIDS轉(zhuǎn)化成為一種慢性疾病，然而全球仍然有數(shù)百萬(wàn)人攜帶者HIV，自然狀況下HIV能進(jìn)行休眠以便患者機(jī)體免疫系統(tǒng)和療法無(wú)法識(shí)別，研究人員經(jīng)過(guò)多年的研究希望能夠破解促進(jìn)HIV顯現(xiàn)的機(jī)制，同時(shí)尋找能夠逆轉(zhuǎn)HIV隱藏整個(gè)過(guò)程的方法。本文研究中，研究人員對(duì)組蛋白的巴豆酰化修飾進(jìn)行了研究，這種表觀遺傳機(jī)制能夠修飾包裹DNA的蛋白質(zhì)，從而影響基因表達(dá)。
研究者Guochun Jiang說(shuō)道，組蛋白的巴豆?；揎椖軌蛘{(diào)節(jié)HIV的休眠，如果我們能夠?qū)υ撨^(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)的話(huà)，我們就有望有效發(fā)現(xiàn)隱藏中的HIV病毒；為了更好地理解這種機(jī)制，研究者對(duì)名為ACSS2的酶類(lèi)進(jìn)行研究，該酶在腸道脂肪酸代謝過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，HIV通常會(huì)損傷這種脂質(zhì)代謝過(guò)程，因此ACSS2就有望成為HIV治愈的一種潛在的靶點(diǎn)。
隨后研究人員對(duì)來(lái)自HIV感染患者及多個(gè)HIV潛伏的細(xì)胞模型中的末梢血液樣本進(jìn)行研究，結(jié)果表明，激活A(yù)CSS2就能夠增加病毒的轉(zhuǎn)錄，而來(lái)自人類(lèi)患者樣本的研究結(jié)果尤其明顯。Dandekar說(shuō)道，我們檢測(cè)了具有HIV潛伏特征的細(xì)胞模型，同時(shí)還對(duì)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的HIV患者的免疫細(xì)胞也進(jìn)行了相應(yīng)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均檢測(cè)不到病毒載量了；在這些樣本中，研究人員通過(guò)誘導(dǎo)組蛋白的巴豆酰化修飾就能干擾HIV的沉默過(guò)程。
為了進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)論，研究人員利用ACSS2抑制劑對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)，這種抑制劑能夠降低可檢測(cè)到的病毒水平，這或許就強(qiáng)調(diào)了去巴豆酰化修飾在建立HIV潛伏過(guò)程上的重要性。本文研究的亮點(diǎn)之一就在于，增加組蛋白的巴豆?；揎椈蛟S能與抗HIV潛伏的療法一起協(xié)同作用來(lái)抵御HIV的感染，這些抗HIV潛伏的療法包括蛋白激酶C激動(dòng)劑PEP005和HDAC抑制劑伏立諾他。
如今研究者Dandekar及其同事希望能夠進(jìn)行更為深入的研究來(lái)尋找能夠供給潛伏HIV的分子，從而開(kāi)發(fā)出新型組合型療法來(lái)抑制HIV的表達(dá)；將組蛋白的巴豆?；揎椗c其它激活潛伏HIV的機(jī)制相結(jié)合，研究人員就有望開(kāi)發(fā)出協(xié)同性的干擾策略，未來(lái)研究人員還希望能夠篩選并鑒別出特殊的小型分子來(lái)優(yōu)化對(duì)HIV的修飾。
原始出處：
Jiang G, Nguyen D, Archin NM, et al.HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation.J Clin Invest. 2018 Mar 1;128(3):1190-1198.doi: 10.1172/JCI98071
來(lái)源：生物谷
